蒋科芳 范一宏 周科峰 丁洪蕾
克罗恩病（Crohn” s disease，CD）是一种可累及全消化道的自身免疫相关的炎性肉芽肿性疾病［1］。临床缓解期小肠受累CD患者肠黏膜愈合情况得到重视。小肠是检查难区，内镜接受度及病理阳性率低。核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）作为非侵入性且无放射性的检查，患者接受度高。磁共振活度指数（magnetic resonance index of activity，MaRIA）是CD严重程度和病情评估的主要MRI指标［2-3］，但受到放射医师经验及主观判断的影响。影像组学是通过影像图像中的特征信息，利用算法探寻真正起作用的关键信息，最终用于疾病的诊疗［4］。影像组学建立的模型可与放射医师经验进行互补，在CD中研究不多。本研究以内镜结果为金标准，对比研究影像组学和MaRIA诊断临床缓解CD患者小肠黏膜愈合的准确性和实用性。
1.1 临床资料 收集2019年1月至2020年1月浙江省中医院诊断为CD的患者80例。纳入标准：①临床诊断符合CD标准；
②年龄16～75岁；
③患者病变单纯累及小肠；
④患者临床缓解，即克罗恩病活动指数（Crohn” s disease activity index，CDAI）＜150分；
⑤采取自愿原则，能耐受MRI、结肠镜检查；
⑥同意随访。排除标准：①失访；
②伴有消化、呼吸、心血管、血液、内分泌系统重大疾病；
③磁共振、内镜检查禁忌证；
④磁共振检查和内镜检查间隔＞7 d。
1.2 方法 （1）收集患者临床资料：包括年龄、性别、蒙特利尔分型、CDAI、用药史及一般情况等。（2）内镜检查及内镜评分：排除消化内镜检查禁忌证，完善检查前准备。所有结肠镜检查均由2位具有5年以上内镜操作经验的医师完成，结肠镜均为奥林巴斯内镜260系列。内镜医师在完成内镜检查后立即进行内镜评分。CD患者按内镜严重程度指数（Crohn” s disease index of severity，CDEIS）进行评分。为了避免内镜评分的过度主观性，若存在异议的评分，需要2位内镜医师进行协商讨论后决定最后评分。为避免数值偏倚，内镜操作医师在评分过程中不了解患者其他实验室检测数据。（3）小肠磁共振检查：患者取仰卧位，检查前均口服甘露醇注射液250 mL、肌肉注射盐酸消旋山莨菪碱20 mg扩张肠管。磁共振的成像设备为美国GE公司Discovery MR750 3.0T磁共振扫描仪。小肠磁共振检查由1名具有5年以上工作经验的放射科技师进行。扫描序列及参数见表1。增强扫描：经肘静脉高压注射团注钆喷酸葡胺注射液0.1 mmol/Kg，速度2.5 mL/s，注射对比剂20 s后开始序列采集。（4）ROI的勾画：所有患者ROI勾画均是基于T1WI增强动脉期图像进行，将这些序列以DICOM格式导入ITK-SNAP（Version 3.80）软件。磁共振图像审阅由2位具有15年腹部影像诊断经验的医师进行。由于肠道解剖结构的复杂，肠壁显示不清楚或视觉上相邻肠壁重叠区域未纳入ROI，勾画的最终结果以Merge.nii文件格式保存。（5）MaRIA计算：MaRIA计算由1位具有15年腹部影像诊断经验的医师进行。为避免造成数据误差，相关医师在评分过程中并不清楚患者临床其他数据。MaRIA指数按下列公式计算［3］，当MaRIA＜7分为部分黏膜愈合，7≤MaRIA＜11分为部分溃疡愈合，MaRIA≥11分为活动期。MaRIA=1.5×肠壁厚度+0.02×对比度 + 5×水肿+10×溃疡。（6）纹理特征提取：将所有勾画好的图像及对应的原始图像文件上传到IPM软件。对ROI进行特征提取，提取的特征共计1,316个特征值，主要有一阶统计量（first order）、灰度级共生矩阵（gray level co-occurrence matrix，GLCM）、灰度级游程矩阵（gray level run length matrix，GLRLM）、灰度依赖矩阵（gray level dependence matrix，GLDM）和领域灰度差分矩阵（neighborhood gray-tone difference matrix，NGTDM）等。（7）纹理特征降维和建模：所有患者按照7∶3的比例随机分为训练组和验证组，训练组56人，验证组24人，采用多因素逻辑回归方法进行降维处理。利用K-近邻（K-Nearest Neighbor，KNN）算法，通过训练组建立KNN模型［9-11］，并对模型进行验证。
表1 扫描序列及参数
1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件。符合正态分布计量资料以（±s）表示，非正态资料以M（Q1，Q3）表示。以ROC曲线评估MaRIA和影像组学KNN模型判断小肠黏膜愈合价值，计算敏感度、特异度。
2.1 一般资料 见表2。
表2 患者一般资料
2.2 MaRIA对小肠黏膜愈合的诊断效能 以内镜分级为金标准，应用ROC曲线评估MaRIA诊断性能中等，曲线下面积（AUC）为0.804（P＜0.05），见图1，敏感度为0.802，特异度为0.775。
图1 MaRIA对CD小肠黏膜的诊断效能
2.3 影像组学KNN模型对小肠黏膜愈合的诊断效能 根据影像组学原理，共筛选出8个特征值，相关度（Correlation）、中心值（Median）、灰度方差（gray level variance，GLV）、差异方差（difference variance，DV）、区域差异均一度（size zone non uniformity normalized，SZNUN）、簇影（cluster shade，CS）、均方根（root mean squared，RMS）、能量值（Energy）。训练组建立KNN模型，建立ROC曲线（见图2），AUC为0.801（P＜0.05），KNN模型敏感度为0.865，特异度为0.6。应用KNN模型对验证组进行验证，建立ROC曲线（见图3），AUC为0.719（P＜0.05），敏感度0.727，特异度0.733。
图2 训练组KNN模型对CD小肠黏膜的诊断效能
图3 KNN模型对验证组CD小肠黏膜的诊断效能
在生物制剂时代，黏膜愈合被认为是CD的最佳治疗终点［5-6］。临床医师需要反复借助内窥镜以确认消化道黏膜愈合。研究显示45.3%的CD患者，无临床症状且炎症指标正常，但并未达到内镜愈合，小肠还存在病变［7-8］。在这些临床缓解的患者中，未来临床及血清学复发率，明显高于内镜下黏膜愈合的患者［9-10］。因此，仅依靠临床症状和血清学指标，可能会低估真正的小肠病变。
克罗恩病小肠病变的评估以及病理学诊断依靠气囊辅助式小肠镜（balloon assisted enteroscopy，BAE）和胶囊内镜。但小肠镜有较强的侵入性，胶囊内镜检查无法活检。MRI作为替代内镜的非侵入性的检查方法，只需一次检查就可以同时评估小肠和结肠。MRI能够评估肠壁的整个厚度，病变组织的强化率比正常肠道组织高，特别是在小肠肠壁的损伤判断中［11］，因此提高CD小肠病变的检出。结合分析MRI图像中肠壁厚度和信号强度，可以更加精确评估克罗恩病的严重程度。MRI还可以检测肠外炎症或并发症（如瘘管或脓肿），从而使医师能够评估肠道的全壁损伤，这在内镜检查中可能无法观察到［12］。另MRI无电离辐射的特性，不仅利于CD患者长期观察随访，同时也适合孕妇和儿童［13］。一些研究者建议在临床试验中使用MRI标准作为终点［14-16］。
MaRIA是目前用于CD的主要MRI指标。本研究中MaRIA对临床缓解期L1型CD患者小肠黏膜评估的敏感度为0.802，特异度为0.775，AUC为0.804。这表明MaRIA对临床缓解期CD患者小肠黏膜愈合评估的效果是肯定的。国外研究显示，MaRIA在检测内镜溃疡方面具有高特异度和敏感度（分别为82.1%和81.3%）、显著的阴性预测值（分别为82.1%和82.4%）和良好的准确性（分别为74.0%和73.9%）［16］。在MRI图像中，与疾病活动性和严重程度相关的主要因素包括水肿、溃疡、壁厚和对比度［17］。疾病活动度越高，肠管充血水肿明显，甚至溃疡，肠壁增厚，对比度增加，磁共振分析阳性率高。本研究得到MaRIA诊断敏感度、特异度及AUC为中等水平，这可能与样本量偏少以及纳入患者均为临床缓解有关。
影像组学应用于IBD的研究较少，本研究将影像组学与CD结合，发现KNN模型在评估临床缓解的CD患者小肠黏膜有中等水平的检验效能。这提示通过KNN算法，建立影像组学模型，对CD患者肠黏膜进行评估具有可行性和科学性。MaRIA属于传统影像医学模式参数，这是基于形态学的诊断，是通过医师主观的视觉进行解释评估，其优点是形象、直观。但随着CD在我国发病率的上升，仅应用传统方式对CD进行评估和科研探究，无法提供精准医疗所需的更微观层面的信息。作者认为可通过影像组学，借助算法建立模型对CD的疾病诊断、肠黏膜评估进行初筛，不仅减轻临床影像医师工作量，也利于建立疾病分层管理和决策支持［18-19］。同时也可以为克罗恩病的精准医学诊治铺垫基石，为精准医疗体系建立桥梁。
本研究中采用算法为KNN算法，其是一种非参的、惰性的算法模型［20］。KNN算法的优势是简单易用、模型训练时间快、预测效果好以及对异常值不敏感。其缺点为对内存要求高、预测阶段较慢及对不相关的功能和数据规模敏感。本研究样本数量不多，如能增加样本量，结合更多临床参数，可一定程度上提高模型的精准性，增强KNN模型对CD肠黏膜愈合的诊断效能，为影像组学在CD中的应用提供更多依据。随着克罗恩病治疗观念的发展，若能结合小肠活检组织病理，进行影像组学、内镜的相关分析，有助于促进克罗恩病的早诊早治、及时监测、优化诊疗及疾病清除研究。
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