张建泉 符纪宁 蔡淑华 沈智勇
江苏省南通市肿瘤医院影像科 (江苏 南通 226361)
卵巢癌是女性最常见的恶性肿瘤之一[1]。60%～70%患者就诊时已是晚期[2]，生存时间短。MRI具有软组织高分辨率，能够清晰显示卵巢正常解剖结构及异常病变组织，可用于卵巢癌诊断、分期[3-4]。但MRI用于判断卵巢癌的预后研究较少。分子生物学研究表明Ki-67是与肿瘤增殖活性密切相关的因子，其异常表达反映了肿瘤细胞的增殖活性[5-6]，对评价卵巢癌的预后有参考价值。但Ki-67需要肿瘤切除检查，是有创性检查；
而MRI是无创性检查。为无创性判断卵巢癌患者的预后，本研究将MRI和Ki-67结合起来，分析其内在关系，并结合实际患者手术后随访结果，期望从影像学角度判断卵巢癌患者的预后。
1.1 一般资料回顾性分析2013年1月至2020年12月在南通市肿瘤医院妇瘤科经治的60例卵巢癌患者的影像学及临床资料，患者年龄21～83岁，所有患者均经临床、影像、实验室及术后病理证实。根据FIGO分期标准[7-9]，Ⅰ期5例(8.3%)，Ⅱ期27例(45%)，Ⅲ期23例(38.3%)，Ⅳ期5例(8.3%)。
纳入标准：术前均进行MRI检查；
术后进行Ki-67检测；
术后病理证实为卵巢癌；
在本院完成初次手术及术后完成常规紫杉类联合铂类化疗。排除标准：MRI或Ki-67数据缺失；
不能耐受手术或首次手术未在本院完成；
合并其他原发恶性肿瘤。本研究方案经南通市肿瘤医院伦理委员会批准(通肿伦审2021-018)。
1.2 仪器与方法MRI 检查方法与图像分析 采用西门子Siemens Espree 3T MRI行常规平扫及增强扫描。本研究均使用扩散加权成像(DWI)进行成像，扫描参数：平扫行横轴位T1WI：TR 117 ms，TE 4.76 mms；
横轴位T2WI：TR 3 800 ms，TE 108 ms；
横轴位层厚6 mm，层间距1 mm。增强扫描对比剂采用钆喷酸葡胺，经肘静脉注射，注射速度2.0 mL/s，剂量为0.4 mmol/kg。图像分析由2位具有12年以上腹部MRI诊断经验的副主任医师完成。MRI图像观察内容：肿瘤结构，根据实体成分占肿瘤的＜1/3、1/3-2/3和＞2/3的标准，将肿瘤结构分成囊性、囊实性和实性[10]、卵巢肿瘤最大直径、腹膜增厚强化、盆腔长T1长T2液性信号、后腹膜淋巴结肿大(淋巴结的短径大于1 cm)等。将MRI序列图像传输至PACS工作站，2位观察者在不知晓病理结果的前提下进行读片。分析结果产生分歧时协商。所有影像学资料存储于PACS系统。Ki-67检测方法 使用免疫组化检测肿瘤组织Ki-67蛋白表达。兔抗人Ki-67单克隆抗体购自Dako公司。免疫组化采用SP法。已知阳性片作阳性对照，PBS替代一抗作阴性对照。光学显微镜下观察组织切片，高倍镜下(×200)随机观察不少于5个视野，不少于1000个肿瘤细胞计数。Ki-67蛋白表达定位于细胞核，以细胞核呈现棕黄色或棕褐色颗粒为阳性表达。计数阳性细胞所占的百分比，以≥50%为高表达、0～49%为低表达。
1.3 随访术后对卵巢癌患者进行随访，了解患者MRI检查、手术后的目前生存状况，记录生存期。随访方式：通过电话。随访截止时间：2021-12-31.总生存时间：记录由MRI检查日至患者因疾病死亡的时间，失访者、末次随访存活者及因其他原因死亡者的生存数据记录为截尾数据。
1.4 统计学分析应用SAS V9.4软件。计数资料卵巢癌Ki-67表达与临床病理参数及卵巢癌MRI特征的比较采用χ2检验，生存曲线计算采用Kaplan-Meier法和log-rank法进行分析，计量资料以()表示。P＜0.05表示差异有统计学意义。
2.1 病理结果60例卵巢癌中，浆液性肿瘤32例(53.33%)，粘液性癌19例(31.66%)，内膜样癌9例(15%)。组织分级：高分化26例(43.33%)，中低分化34例(56.67%)。
2.2 不同Ki-67表达水平肿瘤病理、MRI结果对比60 例患者均表达Ki-67，其中高表达24例、低表达36例。不同TNM分期、分化程度的肿瘤，Ki-67表达差异有统计学意义(χ2=4.029，P=0.0447；
χ2=5.4751，P=0.0193)；
而不同年龄、病理类型的肿瘤之间，Ki-67表达差异无统计学意义(P均＞0.05)。不同肿瘤成分之间，Ki-67表达差异有统计学意义(χ2=4.9138，P=0.0266)；
表现出“腹膜增厚强化”的肿瘤与未表现出的相比，Ki-67表达差异有统计学意义(χ2=4.444，P=0.035)；
而不同肿瘤直径、是否表现出“盆腔长T1长T2液性信号”、“后腹膜淋巴结是否肿大”的肿瘤之间，Ki-67表达差异无统计学意义(P均＞0.05)。见表1-表2，图1～图7。
图1 患者，女，37岁，浆液性卵巢癌，ⅢC期；
MRI示肿瘤实性(图1A)；
Ki-67 高表达(70%)(1B，×200)，患者生存期 29个月。图2 患者，女，76岁，浆液性卵巢癌，MRI示肿瘤囊实性(图2A)；
Ki-67 低表达(20%)(2B，×200)，随访16个月，患者依然生存。图3 患者，女，71岁，卵巢子宫内膜样腺癌，MRI示肿瘤囊性(图3A)；
Ki-67低表达(25%)(图3B，×200)，随访26个月，患者依然生存。图4 女，41岁，卵巢黏液性腺癌ⅢC期；
腹膜、网膜、肠系膜转移、后腹膜淋巴结转移。MRI示卵巢癌腹膜增厚强化(图4A)；
Ki-67 高表达(65%)(4B，×200)，患者生存期 24个月。图5 女，21岁，卵巢浆液性腺癌ⅡB期；
腹膜、肠系膜未见转移。MRI示卵巢癌腹膜无增厚强化(图5A)；
Ki-67 低表达(15%)(5B，×200)，随访36个月，患者依然生存。图6 卵巢癌MRI影像不同肿瘤结构生存曲线图。图7 卵巢癌MRI影像腹膜表现生存曲线图。
表1 卵巢癌Ki-67表达与临床病理比较
表2 卵巢癌MRI影像表现与Ki-67表达比较
2.3 随访生存囊性为主者生存时间41～86个月，平均(49±8)个月。囊实性者生存时间32～83个月，平均(39±14)个月。实质性为主者，生存时间16～62个月，平均(27±12)个月。不同肿瘤成分之间，生存期差异具有统计学意义(χ2=8.676，P=0.0131)，MRI表现为囊性成分为主者，生存期更长(图6)。腹膜增厚强化者生存时间16～63个月，平均(34±12)个月。腹膜无增厚强化者生存时间23～86个月，平均(59±14)个月。是否“腹膜增厚强化”两组患者间，生存期差异具有统计学意义(χ2=5.996，P=0.0143)，无腹膜增厚强化者，生存期更长(图7)。
3.1 Ki-67表达的临床意义本研究发现(表1)，Ki-67 阳性表达与卵巢癌的病理类型无关，与临床分期及组织学分级有关。卵巢癌临床分期越晚、组织学分化越差，Ki-67阳性表达率越高。在一组243例早期卵巢癌(Ⅰ/Ⅱ期，低分化，浆液性)的样本中，研究Ki-67的mRNA和蛋白表达及其与临床病理特征和生存率的关系。与Ki-67低表达患者相比，Ki-67高表达者的无病生存期及总生存率显著缩短[11]。一项纳入5 004例卵巢癌患者Meta分析显示：Ki-67高表达与卵巢癌患者总体低生存率显著相关，可作为卵巢癌患者预后的生物标志物[12]。
3.2 MRI特征与Ki-67表达的比较研究MRI具有软组织高分辨率，能够清晰显示卵巢异常结构，发现腹膜结节方面较CT更为优越[4]，可准确诊断卵巢癌，在手术前评价其预后[13]。本研究使用DWI进行成像，DWI成像抑制病变周围的腹水、肠内容物和脂肪信号，突显种植灶边缘，从而增加困难解剖部位的病灶检出率，增强检查腹膜可进一步提高腹膜转移灶检出率[14]。
3.2.1 研究显示 卵巢癌MRI结构与Ki-67表达存在一定关联，实质性者，Ki-67多高表达，囊性者，Ki-67多低表达，而Ki-67一定程度上反映例肿瘤本身的增殖能力。提示“肿瘤成分”与肿瘤的增殖能力存在关联。随访患者的生存状况，发现MRI囊性者生存率高于MRI实质性者，提示囊性者，预后好；
实性者预后差。Jang等分析了124 名患者总共170个卵巢肿瘤[15]。高分化、中分化和低分化癌的数量分别为 31个、44个 和 95个。31 个高分化肿瘤中有25 个(81%)表现为囊性或主要囊性结构。反之，中分化或低分化癌倾向于实性或实性为主，中分化癌的实性比例为73% (32/44)，低分化癌的实性比例为 88% (84/95)。高分化癌中囊性或主要为囊性的比例高于中分化(P＜0.0001)或低分化癌(P＜0.0001)。这一比例在中分化癌中也高于低分化癌(P=0.028)。相反，中分化和低分化癌中以实性或实性为主的比例明显高于高分化癌(P＜ 0.0001)[15]。肿瘤细胞分化程度越低，其恶性程度就越高，发展和转移就越早。这为囊性肿瘤结构患者生存期更长、实性结构患者可能生存期更短提供了影像学依据。国内研究认为：早期卵巢癌主要表现为囊性或囊实性，病情发展呈囊实性或实性[2]。
3.2.2 此外，研究还发现 腹膜增厚强化与Ki-67表达存在关联，有增厚强化者，Ki-67多高表达，而无增厚强化者，Ki-67多低表达，而Ki-67一定程度上反映例肿瘤本身的增殖能力。提示“腹膜增厚”与肿瘤的增殖能力存在关联。随访患者的生存状况，发现MRI腹膜增厚强化者生存率低于未见腹膜增厚强化者，提示腹膜增厚强化者，预后差。
有研究显示即使是低度恶性潜能上皮肿瘤(交界性肿瘤)，如有大网膜部位浸润性种植者复发时间早，预后也差[16]。
相关研究探索MRI参数与卵巢肿瘤的增殖活性。MK(平均扩散峰度)与Ki-67正相关，而ADC(表观扩散系数)与Ki-67负相关[17]。ADC在卵巢癌不同分期、腹腔是否转移之间有明显差异，且与Ki-67显著负相关[18]。ADC反映水分子的扩散状态，恶性肿瘤的细胞密度高，水分子扩散运动受限，故DWI上高信号，ADC值低，其在一点程度上反映肿瘤细胞的增殖程度[17]。但ADC的缺点是不同的测量者差异较大[19]。Auni等研究了卵巢癌增强MRI参数与预后因素的关系，发现较高的 K trans水平(容量转移常数)与较早的复发相关[20]。
我们研究与以上相比有不同之处，首先，研究对象范围、广度不同，他们的研究局限于肿瘤[17-20]。我们的研究范围更大，包括肿瘤、腹膜、盆腔转移灶、腹水等。其次，研究方法不同，他们研究的是肿瘤微灌注、功能、分子成像[17]，需要后处理，需要对肿瘤实性部分重新勾画，定量计算繁琐，或者需要特殊软件、模型如药代动力学模型[20]。而我们肿瘤的影像学资料直接来源于PACS系统原始报告，无需后处理、特殊软件、特殊模型，简单明了。本研究更简便、更广泛显示卵巢肿瘤的影像学特征。Avesani G等[21]研究显示，影像学CT检查腹膜癌指数与卵巢癌患者无病生存期及总生存期相关，腹膜转移在卵巢癌患者中是独立的预后因素。
3.3 本研究的局限性(1)病例数较少，有待今后扩大样本量研究；
(2)免疫组化表达因子除Ki-67外，还有ERCC-1、P-gp、P53、EGFR等。今后，可以将卵巢癌MRI表现与其他蛋白表达的关系进行研究。
综上所述，研究显示：卵巢癌MRI实性结构者、腹膜增厚强化者，Ki-67表达高，预后差。MRI部分特征在一定程度上有预测卵巢癌Ki-67表达情况的潜能，进而有助于判断患者的预后。
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